撰文 | 春晓

我们通常会使用路径图、通路图来描绘生物学过程，在图示中，蛋白质或代谢物会被画成彩色形状，它们之间的正负调控关系会通过“↓”（正调控）或“”（负调控）画出来（图1）。然而，由于体内的生物化学途径并不完全依赖于某个特定的蛋白质或代谢物，因此，这样途径固定的正负调控互作网络无法准确捕捉到由生物化学驱动的细胞生物学调节过程，使得遗传学、生物化学和细胞生物学研究之间仍然存在着界限。

图1. 生物过程的经典路径图

细胞死亡包括多种形式：apoptosis、necroptosis、pyroptosis和ferroptosis，在这之中，铁死亡（ferroptosis）并没有遵循经典途径图、通路图的逻辑。铁死亡的定义特征是膜脂质过氧化物积累到了毒性水平，然而这十年中出现了关于铁死亡越来越多的新见解，很难确定单一的铁死亡机制。

2023年3月27日，来自美国斯坦福大学的Scott J. Dixon和加拿大渥太华大学的Derek A. Pratt共同在Molecular Cell杂志上发表题为Ferroptosis: A flexible constellation of related biochemical mechanisms的观点文章，这篇文章中作者提出自己的观点，不建议用特定的蛋白质或代谢物水平来定义铁死亡，铁死亡应当是一种涉及一些列相关生化反应的高度灵活性的新机制，作者希望自己提出的这个观点能够激发出基础研究的新线索。

一、铁死亡：究竟是固定途径还是灵活机制？

尽管膜脂质过氧化是铁死亡的定义特征，但是膜脂质过氧化和铁死亡并不是同义词。许多代谢物或蛋白质参与了膜脂质过氧化的毒性积累调控，这些分子还参与了氧化还原反应、脂质代谢、信号转导、转录调控等，涉及的细胞器包括溶酶体、内质网、高尔基体和线粒体，因此，铁死亡的调控机制应是一系列保护细胞免受铁死亡影响的内部防御机制，其核心膜脂质过氧化涉及到氧化脂质、O2、Fe相关的一系列化学反应（图2）。

图2. 铁死亡的新旧机制（A. 传统机制，涉及的分子较多，难以直观了解其对铁死亡的调控；B. 灵活性新机制，涉及系列生化反应；C. 核心机制的核心反应。）

二、脂和铁在铁死亡中的核心作用

脂质过氧化是自由基介导的连锁反应，导致分子氧进入脂质中产生脂质过氧自由基【1】，再通过从另一个脂质中获取H原子进行链式反应，产生脂质过氧化物与还原铁或含铁酶反应引发新的获取H原子的链式反应（图2C）。含有多不饱和脂肪酸的膜磷脂可能是铁死亡膜通透化所必需的。

铁可以在多种氧化态之间循环，提供或接受电子，从而促进细胞中的氧化还原反应，铁至少以2种形式参与反应，一种是作为哺乳动物的胞内铁池，一种是氧化还原反应的含铁辅因子，另外，转录和翻译后修饰机制也可能会影响铁浓度以及铁死亡敏感性。铁本身和调节铁代谢的膜脂质过氧化都对铁死亡至关重要。

三、铁死亡内部防御机制

谷胱甘肽过氧化物酶GPX4是铁死亡的关键酶【2】，另外还存在几种平行机制，例如内源性自由基捕获抗氧化剂RTAs截获脂质过氧化自由基，铁死亡抑制蛋白FSP1/CoQ10和FSP1/维生素K也具有RTAs活性。值得注意是，如果不能产生足够的脂质过氧化，GPX4以及其他内部防御酶的失活并不引起铁死亡。

四、铁死亡核心机制涉及的蛋白质、代谢物及途径

目前已经对铁死亡相关的分子进行了分类【3】，包括改变脂质代谢的蛋白质、改变铁代谢的蛋白质、调节酶功能的级联信号以及调控这些蛋白质的转录因子。例如氧化磷酸戊糖途径（oxPPP）、苹果酸酶（ME1）和异柠檬酸脱氢酶（IDH1）对NAD(P)H的调节；雷帕霉素复合物mTORC1对GPX4或SPEBP1的表达调控；转录因子p53对CDKN1A或DPP4的转录调控以及对SLC7A11的转录抑制等（图3）。

图3. 铁死亡调控分子。

五、总结

综上所述，铁死亡并非某个蛋白质或代谢物所定义的单一机制，它的机制相对灵活，作者提到两条主线：“总脂质过氧化敏感性”和“总内部防御能力”。细胞总的内部防御能力和脂质过氧化敏感性会受到许多代谢物和蛋白质的影响，但是，每种分子对铁死亡的敏感性和对铁死亡的贡献由细胞状态所决定，同时具备内部防御能力降低和脂质过氧化升高的细胞对铁死亡最敏感，其他例如仅内部防御能力降低或脂质过氧化升高的细胞对铁死亡的敏感性是动态的。

作者提出铁死亡调节三原则，以指导未来实验：1）不存在单一的普遍性的铁死亡途径；2）多种代谢物和蛋白质会引发或促进铁死亡，但没有一种是必须的；3）细胞中许多信号转导和转录网络能够改变铁死亡敏感性。使用铁螯合剂或改变GPX4的表达可通过降低脂质过氧化或增加细胞内部防御力来降低铁死亡。

作者也希望他们所阐述的新概念能够鼓励大家开发新的铁死亡定量模型。挖掘铁死亡的内在可塑性，在健康和患病的细胞和生物体中定义和研究铁死亡机制对于转化研究及疾病治疗都具有重要意义。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.03.005

参考文献

1. M. Conrad, D.A. Pratt. The chemical basis of ferroptosis. Nat. Chem. Biol., 15 (2019), pp. 1137-1147.

2. I. Ingold, et al. Selenium utilization by GPX4 is required to prevent hydroperoxide-induced ferroptosis. Cell, 172 (2018), pp. 409-422.e21.

3. N. Zhou, X. Yuan, Q. Du, Z. Zhang, X. Shi, J. Bao, Y. Ning, L. Peng FerrDb V2: update of the manually curated database of ferroptosis regulators and ferroptosis-disease associations. Nucleic Acids Res., 51 (2023), pp. D571-D582.

想了解更多精彩内容，快来关注BioArt生物艺术