造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）位于造血谱系发育的顶端，具有长期自我更新能力和多谱系分化潜能。造血干细胞的衰老一直以来都是领域的研究热点，主要表现为自我更新能力减弱和分化功能异常、髓系分化偏向、机体的免疫系统包括淋巴细胞功能下降，甚至表现出骨髓衰竭、贫血、免疫力低下、白血病等衰老相关疾病【1-3】。因此，寻找改善造血干细胞衰老的药物或者干预具有十分重要的临床意义。目前，改善衰老造血干细胞功能的策略主要包括禁食【4】、基因调控【5】和药物干预【6】等。近期也有研究发现肠道微生物群是调节造血的重要因子【7, 8】。然而，肠道菌群在造血干细胞衰老中的作用和机制，以及能否通过调节肠道菌群改善造血干细胞衰老仍有待阐明。

2023年1月13日，浙江大学医学院附属第一医院/良渚实验室黄河教授团队与浙江大学医学院/良渚实验室钱鹏旭研究员团队合作在BLOOD期刊在线发表了题为Fecal microbiota transplantation from young mice rejuvenates aged hematopoietic stem cells by suppressing inflammation的研究论文。该研究深入剖析肠道微生物群在造血干细胞衰老中的重要性和调控作用，为今后造血干细胞研究和治疗手段提供了新的思路和方向。

该研究通过联合16S肠道菌群测序、高通量代谢组学、单细胞转录组测序、细胞因子芯片分析等多组学分析，发现将年轻小鼠的肠道菌群移植给老龄小鼠后，可有效增强造血干细胞的自我更新能力以及植入能力。该研究突破单一组学研究的局限性，对造血干细胞衰老问题进行多维度信息的整合，从而更深入地认识造血进程和疾病过程中复杂性状的分子机理和遗传基础。研究者通过构建小鼠模型，发现将年轻小鼠的肠道菌群移植给老龄小鼠后，可有效促进老年受体小鼠体内造血淋系分化，增强造血干细胞的自我更新能力，提升其短期和长期造血植入能力。

为了进一步解析年轻小鼠的肠道菌群移植影响造血干细胞的分子机制，研究人员利用10X Genomics单细胞转录组测序探究粪菌移植后造血干细胞及其造血微环境群体。结果显示年轻小鼠粪便微生物群移植可以减轻老龄小鼠骨髓内的炎症信号，上调FoxO信号通路并促进造血干细胞淋系分化基因表达。这也与最新研究提示炎症相关应激可导致造血干细胞功能受损，影响移植后再生潜力等观点相符合【9】。

最后，研究者们发现移植年轻小鼠的粪菌可以逆转衰老小鼠的肠道结构，重塑其肠道微生物组成及其代谢谱。深入探究发现，毛螺菌 (Lachnospiraceae) 和色氨酸相关代谢产物可以促进造血功能的恢复，逆转造血干细胞衰老。2022年底美国FDA首次批准的粪便微生物组疗法，是肠道菌群移植手段进入临床治疗的重要里程碑【10】，而本研究提示的菌群-代谢物未来可能成为粪菌移植改善造血干细胞功能过程中的关键因子。

综上所述，本研究首次全方位揭示了造血干细胞衰老与肠道菌群及其代谢产物间的新机制，解析肠道微生态与造血干细胞衰老的密码，这为今后延缓造血干细胞衰老策略的研发提供了新的实验依据和思路。

浙江大学医学院附属第一医院/良渚实验室黄河教授与浙江大学医学院/良渚实验室钱鹏旭研究员为共同通讯作者。浙江大学医学院临床医学八年制博士生曾祥钧、浙江大学医学院博士生黎晓晴、浙江大学医学院附属第一医院李侠、浙江大学医学院博士生韦聪和浙江大学医学院本科生史策为并列第一作者。同时感谢浙江大学动物中心和医学院公共技术平台的支持。

附黄河团队近期部分工作：

1. 专家点评Nature | 黄河/张楫钦/刘明耀等报道全新一代非病毒定点整合CAR-T技术的突破和临床研究结果（2022）

2. Cell Research | 黄河教授团队发现通用型CAR-T细胞为T系血液肿瘤治疗带来新突破（2022）

3. The Lancet Haematology | 黄河教授团队系统回顾中国CAR-T细胞治疗：快速崛起，前景光明（2022）

4. Nature Communications | 黄河/李明定教授团队解析恶性血液病患者肠道微生态调控CAR-T细胞治疗后细胞因子释放综合征和疗效（2022）

5. 专家点评Protein & Cell | 黄河/钱鹏旭团队合作利用自组装多肽三维水凝胶RGD高效扩增外周血中循环造血干/祖细胞（2022）

6. Advanced Science | 黄河/钱鹏旭/胡永仙团队解析通过调控钙离子信号抑制CAR-T细胞耗竭的作用与机制（2022）

7. Journal of Hematology &Oncology | 黄河/肖刚团队总结线粒体代谢在CAR-T细胞耗竭中的作用机制及策略（2022）

8. JAMA Network Open | 黄河教授团队解析ATG模式下单倍体移植HLA丢失复发的现状（2022）

9. Leukemia | 钱鹏旭/黄河团队揭示CAR-T细胞功能失调的单细胞染色质可及性图谱（2022）

10. Clinical Cancer Research | 黄河教授团队发表世界首个基于CRISPR/Cas9基因编辑双靶点通用型CAR-T细胞治疗B急淋的临床研究成果（2021）

11. Signal Transduct Target Ther | 黄河团队系统总结细胞因子释放综合症的信号通路和干预治疗（2021）（https://www.nature.com/articles/s41392-021-00764-4）

12. Am J Hematol | 黄河/罗依团队III 期随机对照研究评估年轻急性白血病患者的最佳供体（2021）（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.26317）

13. Molecular Therapy | 黄河/胡永仙团队利用单细胞转录组学分析揭示难治性原发性浆细胞白血症患者的 BCMA CAR-T 细胞动力学（2021）（https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(20)30654-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1525001620306547%3Fshowall%3Dtrue）

14. Cancer Immunol Res | 黄河/胡永仙团队评估CD19/CD22双靶CAR T细胞治疗复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤的安全性和有效性（2021）（https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article-lookup/doi/10.1158/2326-6066.CIR-20-0675）

15. Journal of Hematology &Oncology | 黄河团队报道CART桥接半相合造血干细胞移植使难治复发急性B淋巴细胞白血病患者获益（2020）

16. Journal of Hematology &Oncology | 黄河/钱鹏旭团队系统总结造血干细胞衰老的特征及干预措施（2020）（https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00864-8）

17. Journal of Hematology &Oncology | 郭国骥/黄河/韩晓平合作发表急性髓系白血病单细胞图谱（2020）（https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-020-00941-y）

18. Am J Hematol | 黄河团队多中心前瞻性研究评估Ruxolitinib联合Etanercept治疗同种异体骨髓移植后重症急性移植物抗宿主病的有效性和安全性（2020）（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.25898）

浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队正在积极招聘特聘研究员、博士后和科研助理，欢迎加盟！有意向者可投递简历。

简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt

参考文献

1. Li, X., et al., Mechanisms and rejuvenation strategies for aged hematopoietic stem cells. J Hematol Oncol, 2020. 13(1): p. 31.

2. Liang, Y., G. Van Zant, and S.J. Szilvassy, Effects of aging on the homing and engraftment of murine hematopoietic stem and progenitor cells. Blood, 2005. 106(4): p. 1479-87.

3. Rundberg Nilsson, A., et al., Human and Murine Hematopoietic Stem Cell Aging Is Associated with Functional Impairments and Intrinsic Megakaryocytic/Erythroid Bias. PLoS One, 2016. 11(7): p. e0158369.

4. Cheng, C.W., et al., Prolonged fasting reduces IGF-1/PKA to promote hematopoietic-stem-cell-based regeneration and reverse immunosuppression. Cell Stem Cell, 2014. 14(6): p. 810-23.

5. Mohrin, M., et al., Stem cell aging. A mitochondrial UPR-mediated metabolic checkpoint regulates hematopoietic stem cell aging. Science, 2015. 347(6228): p. 1374-7.

6. Chang, J., et al., Clearance of senescent cells by ABT263 rejuvenates aged hematopoietic stem cells in mice. Nat Med, 2016. 22(1): p. 78-83.

7. Josefsdottir, K.S., et al., Antibiotics impair murine hematopoiesis by depleting the intestinal microbiota. Blood, 2017. 129(6): p. 729-739.

8. Kovtonyuk, L.V., et al., IL-1 mediates microbiome-induced inflammaging of hematopoietic stem cells in mice. Blood, 2022. 139(1): p. 44-58.

9. Bogeska, R., et al., Inflammatory exposure drives long-lived impairment of hematopoietic stem cell self-renewal activity and accelerated aging. Cell Stem Cell, 2022. 29(8): p. 1273-1284.e8.

10. FDA Approves First Fecal Microbiota Product. Retrieved November 30, 2022 from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-fecal-microbiota-product

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