2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2022年6月4日以线下线上相结合的方式举行，来自全球众多的肿瘤领域专家将研究最新成果分享给全球同仁。在本届年会中，胃癌系统治疗领域有哪些重要研究进展？辽宁省肿瘤医院张敬东教授对此进行了深入浅出的介绍和点评。

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《医师报》：胃癌形态学、分子特征复杂且具有高度异质性，胃癌的治疗一直在探索中前进，您能为我们介绍一下，在前不久结束的ASCO年会中，胃癌治疗方面取得了哪些重大突破？

胃癌具有较强的异质性，不同的部位和分子分型，肿瘤的生物学行为和免疫微环境等等都有很大的不同。今年的ASCO年会在胃癌领域相对来说属于“小年”，没有太多可以改变临床实践的重大突破，但是对于临床研究的思路有一些验证和拓展，包括胃癌围手术期免疫治疗和抗血管生成治疗的探索，HER2阳性胃癌优化HER2靶向药物结构、联合免疫治疗等方法改善生存获益，以及FGFR2b、claudin18.2等一些靶点的探索。

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《医师报》：在本次ASCO年会中，涉及到很多胃癌的靶点，在这些靶点中，您最看好哪几个呢？可以为我们详细介绍一下嘛？

HER2阳性胃癌近两年进展迅速，各线都有新药获批并写入指南，尤其是去年Keynote-811研究中一线“帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗”的四药联合，可谓继ToGA研究后HER2阳性胃癌的又一重大突破。今年ASCO报道的抗HER2药物ZW25联合替雷利珠单抗+化疗在胃癌一线中进行的Ⅰb/Ⅱ期研究，达到了与Keynote-811研究相近的ORR。此外，与ZW25类似，国产的KN026也是针对HER2胞外区的双特异性抗体，在胃癌伴HER2表达的二线及后线的研究中也显示出比较好的疗效。随着各类药物（双抗、ADC、TKI）的开发和应用，HER2阳性胃癌生存的改善指日可待。

当前胃癌已经从HER2时代进入了多靶点时代，同一肿瘤中可能有很多基因发生改变，不同的靶点之间可能有协同影响以及肿瘤微环境的改变。今年ASCO报道了韩国的一项生物标志物指导胃癌二线治疗的伞式研究，生物标志物组根据EGFR2+/3+、PTEN缺失、EBV+/MSI-H/PD-L1+分别分组接受紫杉醇+阿法替尼或PIK3Cβ抑制剂或nivolumab，对照组和非预定义生物标志物组接受二线标准治疗紫杉醇+雷莫芦单抗，结果提示使用这三种药物的生物标志物组的生存率没有提高。这项研究对于胃癌按分子分型进行治疗是一种尝试，即使是阴性结果，但也有很多值得思考的地方，我们对于分子靶点可能需要更加的深入的认识，靶向药物的选择可能更加复杂。

除了抗HER2和抗PD-1治疗，近两年FGFR2b、Claudin18.2等靶点也值得期待。

FGFR2基因是胃癌的重要靶点，5%~10%的胃癌患者存在FGFR2b高表达或FGFR2基因扩增，而在HER2阴性患者中，这一比例更是高达30%。目前针对FGFR2的靶向药物已经显示出可喜的初步疗效。Bemarituzumab是一种靶向FGFR2b受体的特异性抗体，因在FIGHT研究中的优异疗效先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）及中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）突破性疗法认定，本次ASCO年会中，备受瞩目的确认性3期研究FORTITUDE-101以及Bemarituzumab联合化疗和免疫治疗的1b/3期FORTITUDE-102等重磅研究展示了研究设计。

Claudin18.2也已成为热门靶点之一，国内外靶向Claudin18.2靶点的技术路线几乎囊括了所有主流方向：单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T以及ADC。靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自体CAR-T产品CT041，后线治疗胃癌ORR达57.1%。Zolbetuximab是全球第一个针对Claudin 18.2靶点的单抗，目前已进入Ⅲ期临床研究。TST001是国产的抗Claudin18.2的单克隆抗体，目前已经完成了Ⅰ期的剂量爬坡试验，确定了6mg的给药剂量，TST001联合CapOX一线治疗晚期胃癌，具有良好的安全性和耐受性，已显示出初步的疗效。

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《医师报》：胃癌单药免疫治疗的有效率较低，您认为在胃癌免疫治疗过程中有什么亟待解决的问题。

筛选免疫治疗获益人群、制定合理的联合治疗策略、探索耐药机制及全程管理都是需要进一步探索的方向。

Checkmate-649、ORIENT-16、KEYNOTE-811等大型III期随机对照研究基本确立了晚期胃癌一线治疗中免疫治疗的地位，但如何筛选有效人群，进一步提高疗效是当前的重点和难点。随着对胃癌分子免疫特征研究的深入，除了PD-L1表达和MSI状态之外，新的生物标志物及潜在的治疗靶点的研究也在如火如荼地开展，未来或将基于肿瘤突变负荷（TMB）、EBV、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等进行精准免疫治疗的选择。

其次，胃癌免疫治疗策略的优化同样值得思考和探索。随着免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中获得成功，后线治疗则将面临“洗牌”。一线免疫时代的背景下，未来临床研究的设计也将面临更大的挑战。免疫治疗会对肿瘤生物学特性产生哪些影响，胃癌后线治疗方案需要哪些调整，患者耐药后能否在免疫治疗基础上再联合其他治疗，能否换用不同靶点的免疫治疗药物，能否利用液体活检来指导免疫治疗的再挑战，而诸如ADC、双抗、疫苗等治疗药物的研发，也将为胃癌免疫治疗带来更广阔的探索空间。今年ASCO还有两项研究在胃癌一线化疗的基础上联合了双免治疗，均未获得更好的PFS，胃癌一线中这种联合策略可能需要进一步精准筛选优势人群。

此外，随着获批的ICI数量的增加，每一个具有里程碑意义的试验使用不同PD-L1抗体进行免疫组化检测，今年ASCO一项研究提示，与使用22C3相比，使用28-8测定对PD-L1 CPS进行评分可能导致更高比例的PD-L1阳性和更高的PD-L1评分，这可能会导致更多的患者获准接受ICI治疗。在取得更多的研究结果之前，我们在临床工作中建议尽量使用ICI的伴随诊断抗体进行PD-L1检测。

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《医师报》：新药进入临床应用后，是否会出现一些临床试验以外的不良反应，您有没有遇到过这样的情况？您是怎么处理的？与应用以往的药物相比，新药不良反应管理上有哪些格外要注意的地方？

ICIs、抗血管生成药物、小分子TKI、单克隆抗体、ADC等新药，不同类型的药物有着与作用机制相关的毒性谱，不同的药物也有自己特殊的不良反应，临床实践中难免会遇到预期之中和之外的不良反应事件。在不良反应的管理上，需要识别相关的风险因素，治疗前经过充分的评估和筛查，对患者进行预防告知，注意治疗过程中的严密监测和治疗后的随访，按照规范的不良反应处理流程进行诊断、治疗和后续随访。对于一些罕见的不良反应，需要及时与业内同行乃至更大范围内的同道进行讨论，使患者能够得到及时且恰当的治疗。

随着抗HER2的新药（双抗、ADC、TKI）的不断研发及循证医学证据的积累，HER2阳性胃癌全程管理将会有全新布局，患者生存改善将会大幅度提高。HER2阴性晚期胃癌免疫一线治疗的地位基本确立，但进一步筛选优势人群，仍是重点和难点。除了抗HER2和抗PD-1治疗，针对FGFR2b、Claudin18.2等靶点的治疗也值得期待。本届ASCO年会在胃癌领域对新药及新治疗模式进行了一些有意义的验证和拓展，未来还是值得期待的！

专家简介

张敬东 教授

辽宁省肿瘤医院

主任医师、教授、博士研究生导师

消化内科二病区 科主任

主要社会兼职：

中国医药教育协会化疗专委会副主任委员

中国研究型医院学会精准医学与MDT专业委员会 常委 

中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员

北京肿瘤防治研究会消化肿瘤专委会副主任委员

CSCO结直肠癌专家委员会常委

CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员

CSCO临床研究专家委员会委员

辽宁省抗癌协会化疗专委会主任委员

辽宁省医学会肿瘤学分会副主任委员

辽宁省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会副主任委员 

排版：胡海燕

编辑：王丽娜